A ação desenrola-se em um universo futurista alternativo cujo programa favorito dos espectadores é um esporte no qual os atletas devem explodir uns aos outros para faturar grandes prêmios em dinheiro.

Monday Night Combat conta com vários estilos de jogo (incluindo os tradicionais Deathmatch e Capture the Flag) e diferentes classes de personagem — cada uma com habilidades e armamentos particulares.